El nacimiento de la biología molecular


Edmundo Calva Mercado


La biología molecular nace formalmente en 1953, con la publicación del modelo estructural del ácido desoxirribonucleico adn o, de manera universal, dna por sus siglas en inglés propuesto por James Watson, Maurice Wilkins, Rosalind Franklin y Francis Crick. En ese entonces también se fraguaba, de manera por demás importante, el concepto de que la biología obedecía a fenómenos físicos y químicos cuantificables; esto es, que la biología no era meramente una disciplina descriptiva sino también cuantitativa. Es así que el inicio de la biología molecular fue influido en gran medida por los físicos, destacando Max Delbruck, quien se dedicó a la genética después de una trayectoria en la física teórica y quien estimuló a otro físico, Erwin Schrodinger, a escribir su importante libro ¿Qué es la vida?

La biología molecular nace, asimismo, de la bioquímica. La bioquímica en sí, se gestó dentro del pensamiento cuantitativo, particularmente con la visión de que la vida se podía explicar a través de una serie de reacciones químicas, catalizadas por enzimas. Así se construyeron los grandes esquemas de las vías metabólicas que incluyen, entre otros muchos, el ciclo de Krebs, el ciclo de la urea, la cadena respiratoria, la biosíntesis de ácidos grasos, de las hormonas, y de las vitaminas y la fotosíntesis.


El desarrollo de la genética moderna, que se inició a principios del siglo xx con el reconocimiento de los trabajos de Gregor Mendel sobre la herencia, realizados varias décadas atrás, y continuado en los bacteriófagos o virus que infectan a las bacterias y en la mosca de la fruta, dio paso a nuevas preguntas sobre los mecanismos que controlan las características observables de los seres vivos, o sea, el fenotipo.


En términos de las vías metabólicas, las preguntas fundamentales eran sobre los mecanismos que las controlaban; lo cual eventualmente resultó en el estudio del control de la síntesis de las enzimas, proteínas que actúan como catalizadores químicos de cada reacción de estas vías.


Después de una serie de experimentos iniciales, se determinó que el dna es el portador de la información que controla el fenotipo: es la sustancia química que conforma a los genes o unidades indivisibles de la herencia; esto es, el dna constituye el genotipo. Fue entonces menester caracterizar química y físicamente al dna.


En esencia, la biología molecular busca entender la vida a través de los complejos mecanismos por los cuales el dna codifica y expresa las proteínas apropiadas, en las cantidades apropiadas, en los tipos celulares apropiados que determinan un fenotipo. Esta visión ha incluido posteriormente el mejor entendimiento de la estructura de las proteínas, del dna, y de los ácidos ribonucleicos (arn o rna) y de su interacción con otras moléculas, ya sean proteínas, rna, o dna, todo lo cual también determina los diferentes fenotipos.

A este respecto, vale la pena comentar que, en ocasiones, se confunde el hecho de utilizar herramientas experimentales de la biología molecular con realizar biología molecular en toda la extensión de la palabra. La biología molecular provee una visión sobre cómo conceptualizar un fenómeno biológico, y esta visión ahora se ha extendido al estudio no sólo de genes individuales, sino a la mejor comprensión de la organización de todo el conjunto de genes de un organismo o genoma, al estudio de sus variaciones, y a las interacciones entre todos los componentes del genoma. En la actualidad, la biología molecular es de importancia central para el mejor entendimiento de las interacciones que ocurren en poblaciones de organismos, ya sea entre ellos o con el ambiente que les rodea, o ambos.



El inicio de la biología molecular en México


Durante el verano de 1971, realicé una estancia de investigación en el laboratorio del doctor Jaime Mora Celis, en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (iibm) de la Universidad Nacional Autónoma de México (unam). En ese entonces, era estudiante de la licenciatura en biología molecular en la Universidad de Wisconsin, en la ciudad de Madison, en los Estados Unidos. La estancia en el laboratorio del doctor Mora fue memorable, pues fue una experiencia enriquecedora, en donde aprendí un nuevo estilo de hacer ciencia, ya que los recursos eran relativamente limitados y había que profundizar, de sobremanera, cada experimento que se realizaba. Jaime era el director del instituto, por lo que, las prolíficas discusiones se realizaban en la sala de juntas de la dirección. Además, por las ocupaciones que tenía Jaime como director, mi mentor directo fue Sergio Sánchez Esquivel, entonces estudiante de doctorado, con quien me une una entrañable amistad desde esos días y de quien aprendí y admiré su dinamismo, entusiasmo y celo por los detalles conceptuales y metodológicos. Esta estancia de verano se la debo a la gestión del doctor Guillermo Soberón Acevedo, en aquel tiempo coordinador de Investigación Científica de la unam, en atención a mi interés de estar en contacto con la investigación que se realizaba en nuestro país.


Ese verano me sirvió para experimentar, de manera directa, el nacimiento de la biología molecular en México. Esto es, como en todo el mundo, la biología molecular nació de la bioquímica. En el laboratorio de Jaime se estudiaba el metabolismo nitrogenado en el hongo Neurospora crassa, y lo que a mí me tocó, fue hacer mediciones de actividades enzimáticas. Las preguntas eran netamente bioquímicas, pero se empezaban a tener muchas inquietudes relativas al modo de regulación de las enzimas. Esto es, se empezaba a pensar en los genes de manera seria, para entender mejor la bioquímica y, en última instancia, la vida.


La Sociedad Mexicana de Bioquímica había sido fundada años atrás, el primero de julio de 1957, por doce visionarios de la ciencia mexicana. Sin embargo, entre ese grupo no había biólogos moleculares, más que nada porque la disciplina no había nacido formalmente en los planes de estudio de las universidades, aunque se considera que su inicio fue en 1953, con el reporte de James Watson y Francis Crick sobre la estructura del ácido desoxirribonucleico (dna). Previamente a este trabajo, Edwin Chargaff había realizado los estudios más comple-tos sobre la composición bioquímica del dna y Oswald T. Avery y colaboradores las primeras observaciones sobre la transformación del pneumococo, lo cual revelaba la importancia de la función del dna. En 1957, se estaban realizando los primeros estudios relativos a descifrar el código genético, por Marshall Nirenberg, Severo Ochoa, y H.G. Khorana, y la estructura de los ribosomas y el rna (ácido ribonucleico) ribosomal, mensajero, y de transferencia, por Masayasu Nomura, entre otros muchos; así como las primeras descripciones del modo de replicación del dna por Matthew Meselson y Frank Stahl, y el concepto del operón por Francois Jacob y Jacques Monod. Más aun, en la escuela de estructura y cristalografía de Cambridge, Max Perutz y colaboradores revelaban las formas de las primeras proteínas que se estudiaron.


Por esto, no es de extrañar que varios grupos de investigación científica en México, además del de Jaime Mora, empezaran a interesarse seriamente en la biología molecular sino hasta principios de la década de 1970. De hecho, cuando arribé a la Universidad de Wisconsin en Madison, iba con la intención de estudiar una licenciatura y un doctorado en bioquímica; sólo que el profesor Phillip P. Cohen, notable bioquímico, me detuvo en su oficina y me dijo que debería estudiar biología molecular, “una disciplina nueva con gran futuro”. Ahí fue en donde escuché por primera vez el término; y esto fue en 1969 en la Universidad de Wisconsin, la cual, hasta la fecha, tiene el programa más grande de formación de biólogos moleculares.



El Instituto de Investigaciones Biomédicas


Ya doctorado, me incorporé al iibm, en enero de 1979, al flamante Departamento de Biología Molecular. Decidí no hacer una estancia postdoctoral en los Estados Unidos, ya que mi intención siempre fue regresar a México y con-sideré que esta etapa era la mejor para integrarme a la comunidad científica mexicana. Como investigador asociado, escogí trabajar con Rafael Palacios de la Lama, a quien había conocido en mi estancia en 1971, y quien era fiel reflejo de la transición del estudio de las enzimas al estudio de los genes. Mi decisión se basó primordialmente en una visita que realicé a México en noviembre de 1976, para participar en el Congreso Nacional de Bioquímica celebrado en Mazatlán, Sinaloa. El trabajo de Rafael me pareció como el de un verdadero pionero de la biología molecular, aunque ya algunos grupos de la unam y del Instituto Politécnico Nacional (ipn) apuntaban hacia la parasitología molecular. En subsecuentes congresos nacionales de bioquímica, fue interesante interactuar con Gabriel Guarneros Peña, quien fue el pilar de la consolidación de la biología molecular en el Centro de Investigación y Estudios Avanzados (cinvestav) del ipn, a través de sus sofisticados estudios de regulación genética en el bacteriófago lambda. Gabriel se había formado con Hatch Echols, en Madison, Wisconsin y en Berkeley, California, y mantenía una estrecha colaboración con otros lambdólogos de cepa, como Max Gottesman y Don Court.


En el Departamento de Biología Molecular del iibm estaban, además de Rafael Palacios y Jaime Mora, Fernando Bastarrachea Avilés, pionero de la genética molecular bacteriana, y Lourival Possani Postay, experto en las toxinas del alacrán. Por cierto, escuché por primera vez una conferencia de Lourival en el Congreso Nacional de Bioquímica, en San Luis Potosí, en noviembre de 1978, en donde aprendí que las toxinas eran péptidos y proteínas y que el estudio de su modo de acción nos llevaría a entender más sobre la actividad fisiológica de la célula mamífera. Estaba también, en este departamento, Carmen Gómez Eichelmann, notable educadora de la biología molecular. Sergio Sánchez estaba ya, en ese entonces, adscrito al Departamento de Biotecnología del propio iibm, fungiendo como un investigador independiente con estancias postdoctorales previas en los Estados Unidos. Sergio fue pionero en introducir la biología molecular o, mejor dicho, la microbiología molecular, en el estudio de la biotecnología en México. Su labor ha sido plenamente reconocida en México y en el extranjero.


Poco antes de mi llegada al departamento se había incorporado Francisco Bolívar Zapata, quien había generado el pBR322, uno de los primeros plásmidos (molécula de replicación autónoma al cromosoma bacteriano) construidos como vectores de clonación. Este vector, aunque fue precedido por otros, fue el más popular dentro de la ingeniería genética por muchos años, por su fácil y conveniente manejo. En esa época, en enero de 1979, los principios y métodos de la ingeniería genética eran del dominio de unos cuantos laboratorios muy especializados. Mi experiencia en Wisconsin unos meses antes, fue la de aprender, casi de manera autodidacta, cómo hacer las transferencias tipo Southern para realizar hibridación de ácidos nucleicos, así cómo establecer el protocolo de Walter Gilbert y Allan Maxam para secuenciar el dna por rompimiento químico. Esta metodología, si bien le mereció a Gilbert el Premio Nóbel, realmente fue superada, pocos años después, por la secuenciación enzimática desarrollada genialmente por Frederick Sanger.


Paco Bolívar introdujo al país los primeros vectores de clonación y desarrolló en México varios derivados del pBR322, los cuales también fueron extensamente utilizados a nivel mundial. En esa época, todos tuvimos que aportar conceptos y procedimientos experimentales en situaciones de gran desventaja, como fue el estar alejado de los pocos expertos mundiales de la época y el contender con la deficiente provisión de reactivos y equipo. A mí me tocó, por mi experiencia previa, realizar las primeras hibridaciones tipo Southern que se realizaron en México, junto con el marcaje radioactivo correspondiente del dna, y la construcción de bibliotecas de genes en derivados del fago lambda, en el laboratorio de Rafael Palacios.



El Centro de Investigación sobre Fijación de Nitrógeno


Al poco tiempo de haber ingresado en el iibm, la unam creó, en el mes de abril de 1980, el Centro de Investigación sobre Fijación de Nitrógeno (cifn), para ser establecido en el campus de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos (uaem), en la ciudad de Cuernavaca. El Centro fue creado a instancias del Departamento de Biología Molecular del iibm, en un esfuerzo colectivo encabezado por Rafael Palacios; por lo que me tocó ser uno de los investigadores fundadores. El fundamento era precisamente desarrollar la biología molecular alrededor de un problema biológico, con consecuencias directas tanto en el ámbito académico como en el área productiva del país, en este caso, la agrícola. El cifn fue inaugurado en Cuernavaca el 23 de marzo de 1981.


Fue así, como en el cifn se consolidaron como investigadores independientes muchos de los estudiantes brillantes de la época, quienes realizaron esta transición de la bioquímica a la biología molecular. Carmen Quinto Hernández, tras un entrenamiento en biología molecular en San Francisco, California, comenzó en el país la clonación de nuevos genes en plásmidos; en este caso los genes de fijación de nitrógeno (nif) de la bacteria Rhizobium etli, que forma nódulos en el frijol. Concomitantemente, nuestros esfuerzos en la construcción de bancos de genes en el fago lambda, en donde clonábamos fragmentos relativamente grandes y contiguos del genoma, permitieron aclarar las reiteraciones de los genes nif en esta bacteria.


Federico Sánchez Rodríguez, también después de una estancia postdoctoral en biología molecular en San Francisco, California, fue uno de los pioneros de la biología molecular de plantas, comenzando con el estudio de vías nitrogenadas. Miguel Lara Flores también contribuyó en esta línea.


Guillermo Dávila Ramos, Susana Brom Klanner y David Romero Camarena, se consolidaron en la caracterización molecular de los megaplásmidos de Rhizobium etli, especialmente el portador de las reiteraciones de los genes nif. El genoma de este plásmido fue el primero en ser dilucidado a nivel de la secuencia nucleotídica, en el país; seguido varios años después por el genoma completo del Rhizobium etli, bajo el liderazgo de Guillermo Dávila y con la participación importante de Víctor González y Julio Collado Vides.


Esperanza Martínez Romero es ahora una experta internacional en la sistemática y ecología molecular de Rhizobium etli. Guadalupe Espín Ocampo, quien se había formado con Rafael Palacios y Jaime Mora, realizó una estancia postdoctoral en Sussex, Inglaterra, referente a la genética molecular de los genes de la fijación de nitrógeno, por lo que sus aportaciones fueron de relevancia en los inicios del cifn. Posteriormente, se estableció como investigadora independiente en el Instituto de Biotecnología (ibt) de la unam, habiendo contribuido al conocimiento de la regulación molecular de la síntesis de alginatos en Azotobacter vinelandii.


Gloria Soberón Chávez ha contribuido a estudios de regulación molecular en Azotobacter vinelandii y Pseudomonas aeruginosa. Gloria, tras una estancia larga como investigadora en el ibt, ahora se ha establecido en el iibm. Alicia González Manjarrez, alumna de Jaime Mora, se consolidó como investigadora del metabolismo nitrogenado y de la estructura de la cromatina en la levadura común, Saccharomyces cerevisiae. Ahora está ubicada en el Instituto de Fisiología Celular de la unam. Cuando Alicia estuvo en el cifn, tuve la fortuna de participar con ella y con Memo Dávila en la primera clonación de un gen eucarionte en México, el de la glutamino sintetasa de dicha levadura.



El Instituto de Biotecnología


En abril de 1982, se creó en la ciudad de México el Centro de Investigación sobre Ingeniería Genética y Biotecnología (ciigb), también bajo los auspicios de Guillermo Soberón, y a partir del Departamento de Biología Molecular del iibm.


El Centro abrió sus puertas en Cuernavaca a principios de 1985, bajo el liderazgo de Francisco Bolívar Zapata, su Director fundador. El 14 de septiembre de 1991, el ciigb fue transformado en el Instituto de Biotecnología (ibt), por acuerdo del Consejo Universitario. El ciigb había iniciado sus labores con 9 investigadores y 8 técnicos académicos. Para diciembre de 2006, en el ibt laboraban 100 investigadores (76 titulares y 24 asociados), 81 técnicos académicos y más de 250 estudiantes (cerca de 200 de postgrado). De 1982 a 2006 se generaron 1 653 artículos que fueron publicados en revistas, la mayoría de circulación internacional, y se concluyeron 958 tesis, de las cuales 562 fueron de postgrado. Es así, que el ibt es el segundo instituto más grande de la unam y uno de los más grandes del país. Su vocación ha sido la de abocar la biología molecular al estudio de los fenómenos biológicos, teniendo la visión de posibles aplicaciones biotecnológicas a futuro.


Durante mi estancia en el cifn, participé en los comités tutorales de varios de los estudiantes de Paco Bolívar que pertenecían al iibm, dada la escasez, en ese entonces, de investigadores experimentados en la biología molecular. Me da gusto ver la consolidación como investigadores de estos estudiantes, ya dentro del ciigb y del ibt, como Xavier Soberón Mainero, experto en la evolución dirigida de proteínas; Mario Zurita Ortega, experto en la biología molecular del desarrollo en Drosophila, especialmente como herramienta para el estudio de las enfermedades humanas; de Luis Covarrubias Robles, experto en los aspectos moleculares de la degeneración y regeneración tisular, y de Alejandra Covarrubias Robles, quien fue pionera, con Fernando Bastarrachea, en la clonación y caracterización de genes del metabolismo nitrogenado en Escherichia coli y ahora contribuye de manera independiente a la biología molecular de la respuesta a estrés hídrico en plantas.


Fue así que, en 1984, Paco Bolívar me invitó a integrarme al ciigb, conociendo mi interés por aplicar los conceptos de la biología molecular a problemas de interés médico. Mis investigaciones, finalmente, se han centrado en el estudio de los mecanismos de patogenicidad y antigenicidad en Salmonella, una bacteria de amplio interés médico y que constituye un gran modelo de estudio biológico.


Hemos tenido la fortuna de poder entrenar a nuevas generaciones de microbiólogos moleculares mexicanos, destacando de sobremanera José Luis Puente García, investigador consolidado en el ibt, experto en la regulación de la virulencia en bacterias enteropatógenas.


El ibt ha sido también la sede del desarrollo de magníficos grupos que combinan la fisiología con la biología molecular, como el de Jean Louis Charli Casalonga y Patricia Joseph Bravo, quienes estudian aspectos moleculares y celulares de la comunicación peptidérgica en el sistema nervioso; el de Alberto Darszon Israel, proveniente del Departamento de Bioquímica del cinvestav y que estudia la fisiología de los canales iónicos del espermatozoide; y el de Lourival Possani.


En el ibt también está el grupo de Carlos Arias Ortiz y Susana López Carretón, herederos de la escuela de Romilio Espejo en el iibm, estudiando la biología molecular de la interacción del rotavirus con las células huésped, y el de Alejandro Alagón Cano, estudiante distinguido de Possani, que trabaja aspectos de toxinología y tecnologías con anticuerpos.



Hacia dónde vamos


Es interesante reflexionar que la biología molecular nace de nuestra necesidad de aprender sobre la naturaleza del gen; su estructura, función y regulación. Sin embargo, en la actualidad, la biología molecular nos ha llevado al nivel subgénico; esto es, es común ver figuras de las estructuras del dna, del rna y de las proteínas a nivel atómico, permitiéndonos entender mejor la relación estructura-función Sin embargo, también, la biología molecular nos ha llevado a niveles supragénicos.


Originalmente, la agrupación más compleja de genes que se estudió fue la del operón de la lactosa: un conjunto de tres genes regulados por un represor. Actualmente, el modo de regulación de este operón parece sencillo y trivial; sin embargo, en su tiempo, su dilucidación molecular, por Jacob y Monod, constituyó y sigue siendo un capítulo distinguido de la ciencia, por la capacidad creativa e intelectual involucradas. Es así que ahora, encontramos que los operones pueden ser regulados a nivel transcripcional (o sea, controlando la síntesis del rna mensajero, copiado a partir del molde de dna), post-transcripcional, traduccional (durante el proceso de la síntesis de las proteínas a partir del código contenido en el rna mensajero), y post-traduccional. Actualmente trabajamos con regulones; esto es, conjuntos de genes individuales o agrupados en operones, que son regulados por un regulador común; y somos estudiosos de la genómica esto es, ya no consideramos a los genes, los operones y los regulones como entidades aisladas, sino inmersos en todo el conjunto de genes de un organismo, o genoma.


A la fecha, se han secuenciado cientos de genomas bacterianos, principalmente de interés médico. Estamos interesados en la variación intraespecie, mediante la detección de polimorfismos genómicos entre grandes cantidades de cepas, provenientes de diferentes regiones geográficas, y aisladas de individuos con variantes en el cuadro clínico: estamos tratando de dilucidar el significado de tales variaciones. Esto, por supuesto, también se está llevando a cabo en el ser humano, mediante el estudio del genoma de individuos de diferentes grupos étnicos y geográficos; amén de estudios que se vislumbran en las plantas y otros animales. Y sabemos también, por ejemplo, que los microorganismos se comportan diferente de manera aislada (en estado plantónico) que agrupados en biopelículas; lo cual está condicionado por diferentes mecanismos de regulación genética.


Es así que la biología molecular ha ido madurando en todo el mundo, influyendo los estudios de fisiología, bioquímica, microbiología, comportamiento celular, de poblaciones; así como la taxonomía, la ecología, la epidemiología y la biotecnología, entre otros.

En esta época, es crucial integrar la visión molecular de los procesos biológicos con las visiones actuales de otros campos de la biología. Esto es, un biólogo moderno, por experto que sea en un área, no puede dejar de lado esta visión holística de los fenómenos a estudiar, ni limitar sus criterios por divisiones mentales artificiales. Afortunadamente, esta madurez está presente en la comunidad científica mexicana; en donde vemos el surgimiento de muchos departamentos, sobre todo en las instituciones públicas de educación superior, en donde se combinan los criterios moleculares con muchas otras áreas del conocimiento biológico.


Ha sido mi fortuna haberme formado en el seno de la escuela clásica de la biología molecular, con el profesor Richard Burgess, quien a su vez fue alumno de Jim Watson. Sin embargo, soy más afortunado por haber podido ser partícipe en los inicios de la biología molecular en mi país, México, disciplina que ha fructificado de manera ejemplar y con una influencia significativa en el desarrollo de la ciencia mexicana.

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13 de octubre de 2009

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