Introducción


Anatoly K. Yatsimirsky


La química supramolecular es un área multidisciplinaria enfocada al estudio y empleo de ensambles moleculares unidos a través de interacciones no-covalentes, tales como puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones catión-π, etcétera. Esta
área puede verse como una extensión de la química clásica del enlace covalente, que une átomos para formar moléculas, a una química del enlace no-covalente, que une moléculas, y con frecuencia la etiquetan, siguiendo a J.-M. Lehn, sencillamente como “química más allá de la molécula”.

En comparación con los enlaces covalentes, las interacciones intermoleculares son débiles y tradicionalmente atraen la atención de los químicos en relación con procesos en los cuales participan grandes cantidades de especies; por ejemplo, solvatación, fenómenos superficiales, comportamiento físico de gases a alta presión, etcétera. Sin embargo, analizando algunos sistemas biológicos, vemos que varios procesos fundamentales como la replicación, las interacciones anticuerpo-antígeno, la catálisis enzimática, se realizan con asombrosa eficiencia debido a una acción muy bien organizada de las fuerzas intermoleculares entre sólo dos moléculas. El desarrollo de la química supramolecular está fuertemente ligado a los estudios de sistemas biológicos, que se refleja también en la terminología usada en esta área. El descubrimiento de la importancia de las interacciones no-covalentes para el mantenimiento de estructuras de moléculas biológicas, y para su funcionamiento, estimuló los estudios sobre la naturaleza de estas interacciones y, por otro lado, intentos de reproducir algunos procesos biológicos; por ejemplo, el transporte iónico a través de membranas celulares o catálisis enzimática, en sistemas químicos, llevaron al desarrollo de nuevos principios de diseño de reactivos analíticos, catalizadores, fármacos, etcétera.

El fenómeno de interacción no-covalente fuerte y específica se llama reconocimiento molecular. Los componentes de esta interacción se llaman receptor (el componente que se emplea para reconocer una especie blanco) y ligante o sustrato (especie blanco). Con frecuencia, el receptor es una molécula grande que posee una cavidad o una grieta capaz de incorporar a la molécula más pequeña. En este caso el receptor se llama anfitrión (host), el ligante huésped (guest) y el producto de asociación entre ellos se llama complejo de inclusión. En fase sólida, el complejo de inclusión se puede formar cuando la red cristalina de una sustancia contiene túneles o canales suficientemente amplios para atrapar un huésped. Si el huésped atrapado está bloqueado por todos lados, el complejo de inclusión se llama clatrato o compuesto jaula. Algunos anfitriones de volumen suficientemente grande pueden formar clatratos aún en disolución.

A pesar de que algunos ejemplos de formación de complejos de inclusión fueron reportados en los años treinta del siglo pasado, y de que en este mismo periodo ya existieron enfoques importantes al tratamiento teórico de las interacciones no-covalentes, la química supramolecular se formó como un área independiente solamente en el transcurso de los años setenta y ochenta. Históricamente tuvo un gran impacto en esta área la entrega del Premio Nobel en química en 1987 a Donald J. Cram (University of California, Los Ángeles, eua), Jean-Marie Lehn (Université Louis Pasteur Strasbourg, Collège de France, París, Francia) y Charles J. Pedersen (Du Pont, Wilmington, eua) “por el desarrollo y empleo de moléculas con interacciones específicas de alta selectividad” (for their development and use of molecules with structure-specific interactions of high selectivity). Actualmente, la química supramolecular es un área muy desarrollada que cuenta con revistas especializadas (Supramolecular Chemistry, Taylor & Francis; Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, Springer; Journal of Molecular Recognition, Wiley; CrystEngComm, Royal Society, y otras), y una extensa literatura monográfica, enciclopédica y libros de texto.


Interacciones intermoleculares


El tipo de interacción intermolecular más sencillo y en ciertas condiciones más fuerte es la interacción inter-iónica entre especies A y B con cargas enteras zA y zB. Esta interacción, que puede ser atractiva o repulsiva, sigue a la ley de Coulomb (1) con energía E proporcional al producto de cargas y a la distancia r y constante dieléctrica del medio ε inversos:


E = zAzB/εr       1)


La energía de atracción entre dos iones de carga opuesta que se encuentran en contacto en el vacío es muy grande. Por ejemplo, la energía de formación de un par iónico Na+Cl- a partir de iones aislados en acuerdo con la ecuación (1) es 490 kJ/mol. Es una energía del mismo orden que las energías de enlaces covalentes típicos; sin embargo, en contraste, los enlaces covalentes, los enlaces iónicos carecen de direccionalidad, ya que el campo eléctrico de cada ion está distribuido uniformemente alrededor del mismo. Por esto, los compuestos iónicos, en lugar de formar moléculas discretas tienen estructuras cristalinas con iones empacados en redes infinitas donde cada catión está rodeado por el número máximo posible de aniones y viceversa.

En disolución acuosa, la energía libre de formación de pares iónicos entre monocationes y monoaniones es muy baja, pero la asociación entre iones policargados puede ser bastante fuerte y específica. Típicamente la entalpía de asociación iónica es cercana a cero, y la contribución principal al cambio de la energía libre se debe a un cambio positivo de la entropía. Este cambio se atribuye al efecto de liberación de moléculas de agua de las esferas de hidratación de los iones que acompañan la formación de un par iónico de contacto. Las ecuaciones de Bjerrum y de Fuoss permiten una estimación razonablemente exacta de las constantes de estabilidad de los pares iónicos, pero sólo para iones esféricos. Por otro lado, debido a la dependencia relativamente débil de la energía de atracción electrostática con la distancia, aun para iones poliatómicos de estructura compleja, como carboxilatos, fosfatos y aminas protonadas, se cumple con buena precisión una correlación empírica (2) para la constante de asociación a fuerza iónica cero.


logK = 0.04 + 0.57zAzB    2)


En la ecuación (2) zA y zB son las cargas totales del catión y del anión. Por ejemplo, para la asociación entre un dicatión y un dianión obtenemos logK = 2.3, y comparando con los valores experimentales para iones de muy diferentes tipos vemos que resultan cercanos a esta predicción; por ejemplo, para [Ca2+][SO42-] logK=2.3, para [H3N(CH2)4NH32+][HPO42-] logK=2.6, para [H3N(CH2)2NH32+] [CH2(CO2)CHOH(CO2)2-] logK=2.1. Otra forma de estimar los valores de las energías libres de asociación, útil en particular para el análisis de la asociación entre poliaminas protonadas y polianiones como arn o adn, es sumar las contribuciones de las interacciones interiónicas por pares, asignando a cada puente salino un valor de ΔG=-8 kJ/mol a fuerza iónica cero. Además, hay que tomar en cuenta la notable disminución de la energía libre de la interacción interiónica con el aumento de la fuerza iónica de la disolución. Así, en una disolución acuosa con fuerza iónica 0.1 M, el valor de ΔG por
un puente salino es igual a sólo -5 kJ/mol,
y la pendiente en la ecuación (2) disminuye hasta 0.33.

Otro tipo de interacción es la carga-dipolo, la cual es de menor energía que la interacción carga-carga. La interacción carga-dipolo es el principal tipo de interacción responsable de la solvatación de especies iónicas y de la formación de complejos de metales alcalinos y alcalinotérreos con receptores neutros tipo éteres corona. Un dipolo molecular se orienta en el campo eléctrico de tal manera que su carga opuesta a la carga del ion está dirigida hacia el ion y la carga similar a la carga del ion se orienta a la dirección contraria. Así se logra la energía de interacción máxima, que por supuesto es menor que la energía de la interacción carga-carga. Por ejemplo, la energía libre de interacción entre el catión Na+ y éter dimetílico (CH3OCH3) en fase gas es -74 kJ/mol, un orden de magnitud menor que la energía de formación del par iónico Na+Cl- (ver arriba). La energía de interacción carga-dipolo disminuye con la distancia más rápido que
la energía de la interacción interiónica, como 1/r2 en lugar 1/r. La interacción dipolo-dipolo es aún más débil y depende de la distancia como 1/r3. En todos estos tipos de interacciones son de importancia los efectos de polarización que pueden aumentar un momento dipolar ya existente e inducir un momento dipolar en una especie que no lo tiene. Finalmente, las fuerzas más débiles, pero más universales, llamadas fuerzas de dispersión de London o fuerzas de Van der Waals (este último término a veces se emplea para referirse a todas las interacciones dipolares) involucran interacciones entre dipolos instantáneos y dipolos inducidos. La energía de interacción de este tipo es proporcional a la energía de ionización y de polarizabilidad en el cuadrado de especies y depende fuertemente de la distancia como 1/r6 debido a que es de importancia
sólo a distancias muy cortas. En la química supramolecular, las interacciones relacionadas con la polarizabilidad de especies son las de mayor importancia para el reconocimiento de moléculas aromáticas. En particular atrae mucho la atención la interacción llamada catión-π que involucra la atracción de moléculas aromáticas a cationes de amonio y se debe a alta polarizabilidad de los sistemas de electrones π. Otro tipo importante de interacción entre moléculas aromáticas es el llamado apilamiento π-π entre los planos de anillos aromáticos.

Un tipo de interacción intermolecular más específico es la formación de enlaces de hidrógeno entre moléculas, una de las cuales actúa como un donador de protones (AH) y otra como un aceptor (:B). En el enlace de hidrógeno el protón con una carga parcial positiva está compartido entre los átomos A y B con cargas parciales negativas, los cuales deben tener bastante alta electronegatividad para crear cargas parciales significativas: A δ-—Hδ+…δ-B. Los enlaces particularmente estables se forman cuando uno de los componentes del enlace tiene una carga formal; por ejemplo, cuando B es un anión. El enlace de hidrógeno entre molécula HF y el anión F- dentro del anión triatómico [F-H-F]- es el más fuerte de entre todos los reportados debido a que involucra átomos A y B de máxima electronegatividad y, además, el aceptor del protón aniónico. El enlace tiene un carácter mayormente covalente y su energía es de 163 kJ/mol, la cual está en el intervalo de las energías de enlaces covalentes. Los enlaces de hidrógeno más comunes
se presentan entre donadores de protones como N-H, O-H, S-H, y aceptores de protones con átomos N, O, S o halogenuros, los cuales son de carácter electrostático con energías de 10 a 50 kJ/mol. Los enlaces de hidrógeno poseen relativamente alta direccionalidad: el ángulo A-H-B para enlaces más fuertes es cercano a 180°, y para enlaces de fuerza moderada puede ser menor, en general entre 120 y 180°. La formación del enlace de hidrógeno entre el huésped y el anfitrión con frecuencia puede ser comprobada directamente por la observación de un característico desplazamiento de la señal del protón del grupo A-H a campo bajo en el espectro de resonancia magnética nuclear.

Un enfoque empírico para la estimación de la constante de asociación entre especies AH y B está basado en el uso de los parámetros numéricos α2H y β2H que expresan la acidez y basicidad de los componentes en forma de la ecuación (3), donde a = 7.354 y b = -1.094 en tetracloruro de carbono como disolvente.


logK = aα2Hβ2H + b      3)


Por ejemplo, para el ácido acético α2H = 0.61 y para trietilamina β2H = 0.63, que nos da el valor de logK=1.73 (ΔG = -10 kJ/mol) para el complejo CH3COOHN(C2H5)3. La contribución de los enlaces de hidrógeno en el reconocimiento molecular depende fuertemente del tipo de disolvente: en disolventes polares, en particular agua, cuyas moléculas son tanto donadoras como aceptoras de protones, las moléculas de disolvente compiten efectivamente con las especies AH y B por la formación de enlaces de hidrógeno y reducen en gran medida su eficiencia.

Por último, hay un tipo de interacción importante únicamente en medios acuosos conocida como interacción hidrofóbica. Este tipo de interacción no se debe a alguna fuerza atractiva entre las especies sino a una tendencia de las moléculas no polares a reducir la superficie del contacto termodinámicamente desfavorable con agua. Para una estimación de la energía libre de la interacción hidrofóbica se usa la ecuación (4), donde ΔA es el cambio de superficie molecular accesible a agua en el proceso de interacción y γ es un factor, a veces interpretado como una energía libre superficial microscópica, que corresponde a un cambio de la energía libre por unidad de superficie molecular liberada de agua.


ΔG = -γ ΔA       4)


Los valores de γ empleados en literatura varían dependiendo del método de su estimación (de la solubilidad de hidrocarburos en agua, de las constantes de partición de moléculas orgánicas entre agua y disolventes no polares, por ejemplo octanol, etcétera) en el intervalo de 100 a 200 J/mol Å2. Así, para una molécula del tamaño del benceno (ΔA = 228 Å2) el valor de -ΔG esperado estará entre 22.8 kJ/mol y 45.6 kJ/mol, comparable con las energías de otros tipos de interacción intermolecular discutidos arriba.

En teoría, el cambio negativo de la energía libre para interacción hidrofóbica se debe a un cambio favorable positivo de la entropía que ocurre gracias a la liberación de moléculas de agua de la superficie molecular en contacto (situación parecida a la formación de pares
iónicos; ver arriba). Sin embargo, experimentalmente la interacción hidrofóbica en muchos casos está acompañada por un cambio negativo de la entalpía y un cambio desfavorable negativo de la entropía. Este fenómeno, llamado la interacción hidrofobica “no clásica”, aún no tiene una interpretación clara.

En la química supramolecular la interacción hidrofóbica es la “fuerza motriz” para la formación de complejos de inclusión con moléculas orgánicas en agua. Además, esta interacción es de primordial importancia en sistemas biológicos manteniendo las estructuras ternarias de las proteínas y proporcionando la contribución principal a las interacciones entre proteínas y moléculas orgánicas, incluyendo otras proteínas. Como lo observamos antes, las interacciones intermoleculares de todos tipos se debilitan mucho en agua, un disolvente de gran importancia para la vida y para estudios químicos, debido a su alta constante dieléctrica y a su carácter donador-aceptor de protones. La existencia de la interacción hidrofóbica es en cierta media una compensación para este fenómeno, que permite la asociación no covalente eficiente de las moléculas aun en un disolvente tan desfavorable como el agua.

Ionóforos macrocíclicos y conceptos básicos del reconocimiento molecular


El descubrimiento y posterior desarrollo de ionóforos sintéticos constituye el fundamento de la química supramolecular moderna. Los ionóforos son receptores capaces de transportar iones metálicos de diversos tipos, incluyendo a los de los metales alcalinos, a través de medios no-polares, como pueden ser en particular las membranas biológicas. La complejación de los cationes de los metales alcalinos es muy difícil, ya que son incapaces de formar enlaces covalentes. La discriminación entre estos cationes es otra tarea difícil.

Algunos ionóforos biológicos son carbohidratos o péptidos cíclicos; por ejemplo, la valinomicina (Figura 1). Los ciclos grandes, como el que se presenta en esta molécula, se llaman macrociclos a diferencia con ciclos comunes en moléculas orgánicas como el ciclohexano. La función biológica de valinomicina es transportar cationes de K+ a través de membranas celulares de manera selectiva, en particular, en presencia del catión Na+. La conformación de valinomicina es tal que los grupos carbonílicos están orientados hacia el centro del macrociclo, mientras que los grupos hidrofóbicos metilo e isopropilo se ubican en la periferia del macrociclo. Los cationes metálicos se incluyen en la cavidad del macrociclo mediante las interacciones ion-dipolo con grupos carbonílicos y el complejo logra pasar a través de membranas gracias a su exterior
hidrofóbico. En una mezcla de cationes Na+ y K+ en disolución, la valinomicina reconoce al K+, el complejo con el cual tiene estabilidad por más de cinco órdenes de magnitud mayor que con Na+ (Tabla 1).

En los años sesenta Charles J. Pedersen reportó la síntesis de una serie de receptores macrocíclicos llamados éteres corona que tienen la capacidad de funcionar como ionóforos para cationes de metales alcalinos. La figura 1 muestra algunos ejemplos de éteres corona, que se nombran indicando el número total de los átomos en el macrociclo y el número de átomos de oxígeno. Tal como la valinomicina, estas moléculas son macrocíclicas, tienen átomos de oxígeno con cargas parciales negativas, capaces de interacciones ion-dipolo con cationes metálicos, y la periferia hidrofóbica formada por los grupos etilénicos. La afinidad de los éteres corona a los cationes de metales alcalinos es del mismo orden de magnitud que la afinidad de los ionóforos biológicos, como podemos ver en la tabla 1. También se observa la selectividad de complejación que es más fuerte por dos órdenes de magnitud con K+ que con Na+. Notablemente los complejos de 18-corona-6 con cationes de mayor tamaño Rb+ y Cs+ son menos estables que con K+, y el complejo con Li+ no se forma en metanol como disolvente. El orden de estabilidad observado Li+ << Na+ < K+ > Rb+ > Cs+ no corresponde al esperado de la fuerza de interacción ion-dipolo que debe decrecer monotónicamente en el orden en que aumenta el radio iónico, es decir Li+ > Na+ > K+ > Rb+ > Cs+. La selectividad al catión del tamaño intermedio se observa porque el tamaño de la cavidad del macrociclo es complementario al tamaño de este catión. La figura 1 muestra las estructuras simuladas de los complejos de 18-corona-6 con cationes de K+ y Li+ de los cuales podemos ver claramente que Li+ es muy pequeño para establecer contactos con los átomos de oxígeno del macrociclo. Notablemente, además de la complejación de cationes metálicos, el 18-corona-6 forma un complejo estable con el catión amonio NH4+ que tiene
un tamaño cercano al de K+. Un éter corona
de tamaño diferente debe tener una cavidad complementaria al catión de otro tamaño, y entonces mostrar afinidad máxima respecto del catión correspondiente. Esto es lo que de hecho se observa experimentalmente: los éteres 12-corona-4, 15-corona-5 y 18-corona-6 con cavidades complementarias a Li+, Na+ y K+, respectivamente, muestran máxima afinidad a los cationes en este mismo orden en cloroformo como disolvente. Así, el reconocimiento molecular de cationes alcalinos por los éteres corona sigue el bien conocido, para sistemas biológicos, principio de “llave-cerradura” establecido hace más de 100 años por Emil Fisher.

En realidad, el principio de óptima complementariedad entre huésped y anfitrión en el caso de éteres corona tiene sus límites importantes. Mediciones de afinidad hacia diferentes cationes con éteres de diferentes tamaños en metanol como disolvente muestran que los macrociclos de tamaño menor que 18-corona-6 no tienen la selectividad esperada hacia cationes más pequeños y siguen formando complejos más estables con K+. La razón de esto es que el metanol es un medio más polar que el cloroformo y la solvatación de los cationes metálicos es más fuerte en metanol. La energía de solvatación, que se debe también a las interacciones carga-dipolo, crece para cationes más pequeños sobrepasando el incremento de la energía de interacción con el receptor. El principio de complementariedad se cumple mejor con receptores más preorganizados para la inclusión de los huéspedes discutidos a continuación.

La naturaleza macrocíclica de los éteres corona es indispensable no únicamente para la selectividad del reconocimiento molecular, sino también para alta afinidad a los huéspedes. El esquema 1 presenta una comparación de la interacción del catión de K+ con 18-corona-6 y con un receptor no cíclico lineal que tiene el mismo número de átomos de oxígeno unidos mediante los mismos grupos etilénicos. Como podemos ver, la constante de estabilidad del complejo con el macrociclo es 104 veces mayor que con el receptor lineal. Con ambos receptores el catión metálico dentro del complejo está en contacto con seis átomos de oxígeno ganando la misma energía de interacción carga-dipolo; sin embargo, para el receptor lineal hay una significativa pérdida de la energía libre para alcanzar la conformación en que se encuentra en el complejo debido a la pérdida de la rotación libre alrededor de los enlaces sencillos C-C y C-O. En el macrociclo esta rotación no existe antes de complejación. Este fenómeno de mayor estabilidad de complejos de receptores macrocíclicos comparando con los lineales es llamado el efecto macrocíclico, y es general tanto para la química supramolecular como para la química de coordinación tradicional.

Un análisis más detallado de las estructuras de complejos de inclusión de éteres corona lleva a la observación de que aun en el caso cuando existe una complementariedad perfecta entre tamaños de la cavidad y del catión metálico, tal como ocurre en el complejo de 18-corona-6 con K+, el catión está rodeado con átomos de oxígeno sólo en un plano, mientras que la interacción más eficiente se observaría si el catión estuviera rodeado por todos lados de manera octaédrica. Los receptores que tienen este arreglo espacial de los átomos de oxígeno se llaman esferandos (Figura 2).

La complejación de cationes alcalinos con esferandos es más fuerte que con éteres corona. Adicionalmente los esferandos tienen estructuras más rígidas y por esto la complejación requiere de la complementariedad más estricta de tamaños del catión y de la cavidad del receptor. Así se logra también mayor selectividad de complejación respecto del tamaño del catión, y un mejor cumplimiento del principio de “llave-cerradura”.

La sustitución de uno o más átomos de oxígeno en el éter corona con átomos de nitrógeno (el receptor así obtenido se llama aza-corona) modifica de manera importante las propiedades químicas del receptor. El átomo de nitrógeno, tal como el de oxígeno, tiene un par de electrones no compartidos y aun mayor basicidad, pero más importante es el hecho de que a este átomo es posible añadir un grupo donador adicional que permite obtener dos nuevos grupos de receptores llamados éteres lariat y criptandos. De mayor importancia son los criptandos, receptores bicíclicos, que forman complejos más estables y más selectivos que los éteres corona (Tabla 1). Tal como los esferandos, los criptandos poseen una cavidad tridimensional para la incorporación del catión metálico y son más rígidos que los éteres corona debido a la existencia de un ciclo adicional. Sus ventajas importantes son mayor solubilidad en disolventes comunes y una ruta más sencilla de síntesis.

El desarrollo posterior de los receptores basados en los éteres corona está relacionado a la combinación de los fragmentos de éteres con receptores de otros tipos; por ejemplo, por la combinación con un calixareno se obtiene un receptor llamado calix-corona (otros ejemplos de los receptores combinados con éteres corona se discutirán más adelante). El uso de estos receptores a veces permite llegar a una selectividad que sobrepasa la de la valinomicina (Tabla 1, última columna). Como podemos ver, en algunos casos los sistemas químicos ya pueden alcanzar el nivel de reconocimiento molecular biológico.


Receptores macrocíclicos
para el reconocimiento
de moléculas orgánicas


El reconocimiento de moléculas orgánicas está basado en interacciones más débiles que en el caso de iones metálicos. La gran mayoría de los receptores tienen estructuras macrocílicas, entre las cuales las de mayor importancia son las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas (también llamadas cicloamilosas) son oligómeros cíclicos de 5 o más unidades de α-D-glucopiranosa unidas a través de las posiciones 14. Los oligómeros más empleados son los de 6, 7 y 8 unidades llamados α-, β- y γ-ciclodextrinas, respectivamente, las cuales son compuestos naturales producidos por un tratamiento enzimático de almidón. La figura 3 presenta la estructura general de las ciclodextrinas y una representación tridimensional de β-ciclodextrina. Algunas características relevantes de las ciclodextrinas se encuentran en la tabla 2.

Las ciclodextrinas tienen forma de cono con grupos hidroxilos primarios en la apertura más estrecha y secundarios en la apertura más ancha. El interior de ciclodextrinas tiene un carácter suficientemente no polar para permitir la interacción hidrofóbica eficiente con moléculas orgánicas incluidas en la cavidad del receptor, y los hidroxilos periféricos hacen
el exterior del receptor bastante hidrofílico de tal manera que el receptor y sus complejos de inclusión son solubles en agua. Las ciclodextrinas forman complejos de inclusión en agua con numerosas moléculas orgánicas, aromáticas y alifáticas, de tal manera que el fragmento hidrofóbico del huésped entra en la cavidad del anfitrión, típicamente por el lado más ancho del cono, y los grupos polares conservan su contacto con agua. La figura 4 presenta la estructura de un complejo típico entre la β-ciclodextrina y un indicador fluorogénico ANS, en la cual podemos ver que el grupo fenílico del huésped está incluido y es complementario a la cavidad del anfitrión mientras que el grupo aniónico sulfonato (de color amarillo) y el grupo demasiado voluminoso naftaleno están fuera de la cavidad. La formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas ocurre principalmente por interacción hidrofóbica, pero también hay contribuciones de las interacciones de Van der Waals. En acuerdo con esto, la estabilidad de los complejos depende del tamaño de superficie de contacto, que a su vez depende de la complementariedad entre huésped y la cavidad del anfitrión.

La tabla 2 muestra las constantes de estabilidad para algunos complejos representativos. La estabilidad de los complejos con un huésped voluminoso como ANS crece conforme aumenta el volumen de la cavidad en el orden α- < β- < γ-ciclodextrina. Para fenol y alcoholes alifáticos el tamaño de la cavidad de la γ-ciclodextrina es demasiado grande para un contacto eficiente. En la cavidad más estrecha de α-ciclodextrina el grupo fenilo no entra totalmente, pero un alcohol lineal se ajusta perfectamente, y por esto el complejo con 1-pentanol tiene mayor estabilidad con α- que con β-ciclodextrina. Notablemente, la ramificación de la cadena alifática produce efectos opuestos en la estabilidad de complejos con estas ciclodextrinas: para una cavidad más estrecha como la α-ciclodextrina se pierde el ajuste del huésped, pero en la cavidad más ancha de β-ciclodextrina se logra el mejor contacto de las superficies del huésped y anfitrión. En el caso de una molécula muy grande y muy hidrofóbica, como la de la hormona testosterona, se observa una muy alta constante de estabilidad con la γ-ciclodextrina, pero el complejo con la α-ciclodextrina es aún menos estable que con 1-pentanol. Esto indica la inclusión parcial de una molécula voluminosa del huésped. Resumiendo, podemos ver que el principio de complementariedad huésped-anfitrión es el factor principal que determina la afinidad y selectividad de las ciclodextrinas, tal como lo observamos para los ionóforos, pero con otro tipo de la interacción intermolecular.

El bajo costo y la ausencia de toxicidad de ciclodextrinas las hace muy atractivas para aplicaciones prácticas. En la mayoría de los casos las emplean para incrementar la solubilidad de moléculas hidrofóbicas. En la industria de alimentos las ciclodextrinas se usan para remover el colesterol, en la industria farmacéutica para incrementar la permeabilidad y prolongar el tiempo de acción de los fármacos; por ejemplo, ibuprofeno, poco soluble en agua, en la industria de perfumería, para enlazarse y prolongar la liberación de fragancias. Debido a la selectividad del reconocimiento molecular de las ciclodextrinas, ellas tienen aplicaciones en análisis; por ejemplo, en la separación de compuestos orgánicos por cromatografía de líquidos. Vale la pena mencionar que ciclodextrinas son moléculas quirales y por este motivo hay perspectivas de su empleo para el reconocimiento enantioespecífico.

Los ciclofanos son macrociclos con fragmentos aromáticos, y constituyen otra familia de receptores para moléculas orgánicas. La figura 5 muestra un ejemplo de un ciclofano catiónico diseñado para el reconocimiento molecular en agua. Debido a la alta polarizabilidad de los fragmentos aromáticos estos anfitriones enlazan huéspedes principalmente mediante interacciones de Van der Waals con una contribución de interacciones hidrofóbicas en medios acuosos. Un tipo de ciclofanos particularmente popular son las moléculas llamadas calixarenos debido a la semejanza de la conformación del macrociclo a un cáliz. Los calixarenos se obtienen por la condensación de fenoles con formaldehído en las condiciones que favorecen ciclización en lugar de la polimerización. Los métodos de modificación química posterior de calixarenos están muy desarrollados. Antes mencionamos un derivado de calixareno modificado por un éter corona (Figura 1).

Los ciclofanos policíclicos tienen una semejanza aparente con criptandos y son conocidos como criptofanos o “envases” moleculares. Estos receptores enlazan fuertemente moléculas y cationes orgánicos del tamaño complementario formando clatratos moleculares.

Un grupo de receptores parecidos a las ciclodextrinas que atraen un interés creciente son los cucurbiturilos, los cuales se obtienen mediante la condensación de glicoluril con formaldehído en medios ácidos. La variación de las condiciones de síntesis (acidez, temperatura, dilución, etcétera) permite obtener como un producto dominante un macrociclo con 6, 7 u 8 unidades de glicoluril. Los tamaños de cavidades de estos derivados son cercanos a los de α-, β- y γ-ciclodextrinas, respectivamente. Los cucurbiturilos son macrociclos más simétricos que ciclodextrinas de forma cilíndrica con aperturas equivalentes de ambos lados del macrociclo. Los grupos carbonilo tienen alta carga parcial negativa y los huéspedes típicos para cucurbiturilos son cationes orgánicos que forman complejos de inclusión mediante una combinación de interacciones carga-dipolo e hidrofóbicas.

En conclusión de esta sección vamos a discutir algunos sistemas más sofisticados. Muchos huéspedes de interés práctico son especies capaces a diferentes tipos de interacciones intermoleculares simultáneamente, y los receptores biológicos con mucha frecuencia utilizan una combinación de las interacciones para lograr mayor afinidad y selectividad de reconocimiento molecular. El diseño de receptores sintéticos multifuncionales es uno de los enfoques actuales de gran importancia para los sistemas supramoleculares. Aparentemente la incorporación de un arreglo de diferentes grupos funcionales dentro del mismo receptor es una tarea sintética difícil; sin embargo, el resultado final podrá ser la creación de receptores de nueva generación de mayor eficiencia. En la literatura ya hay varios sistemas de este tipo reportados. Como un ejemplo vamos a considerar el funcionamiento de un anfitrión macrocíclico multifuncional diseñado para el reconocimiento de sustratos de los receptores adrenérgicos (dopamina, noradrenalina, etcétera). La figura 6 muestra la estructura del complejo de este anfitrión con la molécula de noradrenalina de la que podemos ver que el reconocimiento se debe a una combinación de varias interacciones: atracción electrostática carga-carga entre el grupo amonio del huésped y fosfonatos del anfitrión; enlaces de hidrógeno con hidroxilos del huésped y apilamiento π-π entre el anillo aromático del huésped y los fragmentos aromáticos del anfitrión que lo atrapan como las “pinzas”. El resultado es una complejación bastante fuerte aun en un medio de alta polaridad como una mezcla metanol/agua 1/1 junto con alta selectividad: el receptor no interactúa con derivados de aminoácidos; por ejemplo, con el éster metílico de tirosina semejante por su estructura a la noradrenalina. Notablemente la complejación con un receptor macrocíclico muy parecido en el cual los grupos fosfonato están un poco más separados y en ausencia de los grupos amida al tope del receptor es aproximadamente de la misma fuerza, pero carece de selectividad; de hecho, la interacción con el éster metílico de tirosina es más fuerte que con noradrenalina.

El sistema diseñado para inclusión de [60]fulereno (Figura 7) sirve para ilustrar algunos aspectos adicionales. El huésped es de gran tamaño y su complejación requiere un receptor con cavidad de volumen muy grande, que es esencialmente imposible crear dentro de un macrociclo. Para estos casos se emplean los agregados de macrociclos llamados cápsulas moleculares. En este sistema particular la cápsula está formada por un autoensamblado de dos moléculas de calixareno mediante puentes Pd(II)-piridina. La constante de formación del complejo de inclusión con [60]fulereno en CDCl2CDCl2 como disolvente es modesta, K=39 M-1, pero aumenta hasta 2100 M-1 en presencia de CF3SO3Li. La razón de este efecto es que la inclusión del huésped requiere un cambio conformacional en el anfitrión, la cual se ve asistida por la presencia de cationes de litio. Como podemos observar en la figura 7, la cápsula es más alargada cuando está vacía y más ensanchada cuando contiene al huésped. El Li+ interactúa con fragmentos de éteres arriba y abajo de la cápsula de manera parecida a la inclusión en éteres corona, y así induce el ensanchamiento de la cápsula necesario para inclusión del fulereno. Este fenómeno conocido como efecto alostérico es uno de los mecanismos más importantes de regulación de procesos bioquímicos, responsable, por ejemplo, del funcionamiento de la hemoglobina como transportador de oxígeno, y su imitación en sistemas supramoleculares atrae notablemente su atención.


Receptores acíclicos


La estructura macrocíclica del receptor es particularmente importante para el reconocimiento de especies esféricas como los cationes metálicos y huéspedes orgánicos mediante interacciones hidrofóbicas o de Van der Waals, la energía de las cuales es proporcional a la superficie total del contacto entre moléculas. En los casos cuando el reconocimiento molecular se debe a la formación de enlaces de hidrógeno, es decir, a una interacción de mayor direccionalidad, los receptores acíclicos pueden ser bastante eficientes.

La figura 8 muestra un ejemplo de un receptor acíclico diseñado para el reconocimiento de los barbituratos, que atrae el huésped mediante la formación de seis enlaces de hidrógeno tanto con grupos donadores, como receptores de protones de ambos componentes complementarios uno de otro. La rigidez del receptor se logra en este caso mediante el uso de elementos estructurales rígidos: anillos aromáticos y enlaces amidícos. La estructura general del receptor es tal que existe una “grieta” del tamaño y forma complementarios al huésped, y un arreglo de los grupos donadores y aceptores de protones que convergen hacia los centros de interacción del huésped incorporado en esta grieta. Este principio del diseño se usa ampliamente para la construcción de los receptores para derivados de urea, amidas y nucleobases.

Otro tipo de receptores acíclicos frecuentemente empleados son los podandos. En general, un podando es un receptor que tiene dos o más grupos funcionales para establecer interacciones con los huéspedes unidos actuando como los brazos de una molécula base. El receptor fue diseñado para el reconocimiento de aniones (discutido con más detalle a continuación) de diferentes tipos (halogenuros, carboxilatos, sulfonatos) a los cuales enlaza con una enorme afinidad: las constantes de formación de complejos con, por ejemplo, cloruro en cloroformo son del orden de 1010-1011 M-1.

La molécula empleada como soporte para grupos funcionales de un podando también puede incluir un sitio de interacción con el huésped, tal como podemos ver en el ejemplo de un receptor multifuncional para el reconocimiento de aminoácidos aromáticos, en particular triptofano (Figura 9). Los aminoácidos en disolución neutra se encuentran en la forma zwitteriónica, +H3N-CHR-COO-. El grupo amonio puede formar un complejo de inclusión con un éter corona, como lo mencionamos antes, empleado como un brazo del podando. El otro brazo es un grupo aromático de naftaleno capaz de una interacción π-π con el grupo R aromático del aminoácido (indol en el caso de triptofano). Sin embargo, solamente estas dos interacciones en agua no son suficientes para formar un complejo estable. La estabilidad del complejo se aumenta gracias a la adición
del grupo catiónico del tipo guanidinio en el espaciador entre dos brazos del podando que puede formar un par iónico con el carboxilato del aminoácido.

Con frecuencia se emplean receptores llamados “pinza”, que atrapan a los huéspedes entre dos planos paralelos, típicamente aromáticos, unidos con un puente rígido. El receptor de este tipo diseñado para el reconocimiento de aminoácidos catiónicos (arginina y lisina) y los péptidos que incluyen estos aminoácidos en medios acuosos. Su estructura química presenta una secuencia de anillos fusionados aromáticos y alifáticos alternados con dos grupos aniónicos fosfonato en el centro. La molécula está doblada y atrapa el huésped debido a interacciones catión-π y electrostáticas. Las constantes de asociación con los huéspedes del orden de 5×103 M-1 son bastante altas para una disolución acuosa; además, el receptor presenta alto grado de selectividad por aminoácidos catiónicos.


Receptores para reconocimiento
de aniones


Los estudios enfocados al reconocimiento de aniones se iniciaron posteriormente al desarrollo de receptores para cationes metálicos y moléculas orgánicas. En general los aniones presentan las interacciones intermoleculares más débiles, en particular en medios acuosos, que los cationes porque están más fuertemente hidratados, tienen tamaños más grandes y formas geométricas más variables, que hace más difícil lograr la complementariedad huésped-anfitrión. Entre los primeros receptores reportados para aniones están las aza-coronas poliprotondas, que atraen aniones mediante interacciones carga-carga. La estimación de las constantes de estabilidad esperadas para estos receptores en acuerdo con la ecuación (2), predice que la complejación de polianiones puede ser muy fuerte. Por ejemplo, para la interacción del hexacatión de aza-corona presentada en el tetraanión de adenosina trifosfato (atp), un huésped aniónico de gran interés biológico, obtenemos logK=13.7 a la fuerza iónica cero. En realidad, la protonación completa del receptor ocurre en medios muy ácidos donde atp también se encuentra protonado con carga reducida; además, hay que tomar en cuenta el efecto de la fuerza iónica, típicamente 0.1 M, en las disoluciones empleadas para estudios experimentales. Así, las constantes de estabilidad observadas se reducen a los valores alrededor de 104-106 M-1, todavía bastante grandes para fines prácticos. La desventaja de los receptores de este tipo es la baja selectividad, ya que la fuerza de interacción depende principalmente de las cargas totales del huésped y receptor, y es poco sensible a su geometría.

Los receptores con grupos catiónicos, con un arreglo complementario a los grupos aniónicos del huésped logran mayor selectividad. Como un ejemplo, la figura 10 presenta la estructura de un receptor catiónico con tres grupos guanidinio para el anión del ácido cítrico
HOOC-C(OH)(CH2COOH)2 con tres grupos carboxilato aniónicos [21]. Debido a su alta basicidad, los grupos guanidino se encuentran completamente protonados en medios neutros y aun básicos donde el ácido cítrico está totalmente desprotonado. Así, el huésped y el anfitrión tienen sus máximas cargas totales e interactúan con una constante de asociación de
105 M-1. Además, la interacción es muy específica debido a la complementariedad de las cargas positivas y negativas de los componentes.

El reconocimiento de aniones por un receptor no iónico mediante formación de enlaces de hidrógeno también es posible en medios no acuosos. Típicamente los receptores tienen un arreglo de grupos donadores de protones, como amidas o ureas, los cuales convergen sobre el anión incluido. El “chalopod” es un típico ejemplo de los receptores que emplean este tipo de interacción intermolecular.


Ingeniería de cristales


Todos los cristales de compuestos orgánicos y algunos de inorgánicos están formados a través de asociación de moléculas por fuerzas intermoleculares, y pueden en principio considerarse como gigantescas supramoléculas con estructura periódica. Lo nuevo que se ha introducido en el área de la química del estado sólido gracias al desarrollo de la química supramolecular es el uso amplio del concepto del reconocimiento molecular para el ajuste predicible de los bloques constructores de la red cristalina, y así la creación de las estructuras cristalinas con propiedades deseadas. De esta manera nació la ingeniería de cristales definida como “La comprensión de las interacciones intermoleculares en el contexto del empaquetamiento de los cristales y el empleo de este conocimiento en el diseño de sólidos nuevos con propiedades físicas y químicas deseables”. Los elementos estructurales que realizan el reconocimiento molecular entre moléculas que forman la red cristalina se llaman sintones supramoleculares. Un aspecto importante es que hay sintones basados en interacciones intermoleculares muy débiles, como C-HO o C-HN (Figura 11), los cuales casi no contribuyen al reconocimiento molecular en disolución. La razón de esto es que las interacciones de menor energía que las energías de movimiento térmico de translación y rotacional no son significativas en fase líquida y gaseosa, pero en fase cristalina estos movimientos desaparecen y las interacciones de energías aun muy bajas contribuyen notablemente.

El modo de operación de los sintones supramoleculares está ilustrado en la figura 12 empleando como ejemplo las estructuras formadas por ácidos carboxílicos con diferente número de grupos carboxilo. El ácido benzoico con sólo un grupo puede formar únicamente un dímero considerado como cero-dimensional. El ácido tereftálico puede formar una cadena unidimensional. El ácido trimésico con tres grupos carboxilo forma una estructura policíclica plana bidimensional. Mientras que el ácido 1,3,5,7-tetracarboxílico adamantano es capaz de formar una estructura tridimensional.

Las “propiedades deseadas” de un sólido cristalino pueden ser muy diferentes, incluyendo, por ejemplo, la presencia de poros, jaulas o canales del tamaño definido para la absorción selectiva de moléculas huéspedes; propiedades magnéticas, ópticas, etcétera.


Enzimas artificiales


Hasta el momento hemos discutido los efectos supramoleculares sobre estructura y equilibrio químico. Estos efectos también son importantes en la reactividad. La mayor atención en los estudios de reactividad en sistemas supramoleculares atrae el fenómeno de catálisis por diferentes anfitriones con grupos funcionales capaces de realizar la transformación química en el régimen catalítico a veces llamado catálisis supramolecular o catálisis biomimética. La última definición quiere subrayar la analogía muy cercana entre catálisis por enzimas, catalizadores biológicos naturales, y por anfitriones sintéticos (enzimas artificiales). Tanto las enzimas naturales como las artificiales típicamente funcionan de acuerdo con el esquema cinético de Michaelis-Menten, que incluye dos etapas: la formación de un complejo no-covalente (reconocimiento molecular) entre catalizador y sustrato, y la transformación química del sustrato complejado. De hecho, en acuerdo con la interpretación moderna de la catálisis enzimática, en la segunda etapa el sitio activo de la enzima todavía funciona como un receptor reconociendo el estado de transición de la reacción química. Estos dos procesos de reconocimiento molecular, del estado basal y del estado de transición del sustrato, aseguran la enorme eficiencia de la catálisis biológica en términos de selectividad y reactividad. Los sistemas supramoleculares artificiales todavía están lejos de la eficiencia de las enzimas; sin embargo, ya son más eficientes que los catalizadores químicamente similares que carecen de estructura supramolecular.

Las anteriores figuras muestran dos ejemplos típicos de enzimas artificiales. El primero tiene como un elemento para el reconocimiento del sustrato un ciclofano funcionalizado por los grupos tiazolo y flavina diseñado como una piruvato oxidasa artificial. La enzima emplea los mismos grupos funcionales como cofactores unidos a la proteína mediante una fuerte interacción no-covalente. La reacción modelo empleada para los estudios cinéticos fue la oxidación del 2-naftalenoaldehido en metanol. Para este aldehído se observa la cinética de Michaelis-Menten con una constante de formación del complejo de inclusión catalizador-sustrato K=43 M-1, y una constante catalítica de transformación del sustrato complejado kcat=0.24 s-1, las cuales son del orden de magnitud observado para enzimas naturales menos activas. La reacción catalizada por una mezcla de tiazolo y flavina en una cantidad equimolar es mucho más lenta y no muestra el fenómeno de complejación del sustrato. El segundo ejemplo es un catalizador de la hidrólisis de los fosfodiésteres biológicos, arn o adn, una nucleasa artificial. Hay una gran cantidad de nucleasas naturales que son metaloenzimas típicamente con dos iones metálicos en el sitio activo, que funcionan como catalizadores de la hidrólisis de los enlaces fosfodiéster en los ácidos nucleicos.
La enzima artificial reproduce la estructura binuclear del sitio activo y emplea un calixareno como soporte para los grupos funcionales. Tal como en el caso anterior, se observa la cinética del tipo Michaelis-Menten y tanto la selectividad como la reactividad del catalizador supramolecular sobrepasan la de complejos metálicos sencillos.


Dispositivos moleculares


Una tendencia tecnológica moderna es la
miniaturización de diferentes dispositivos, empleados en la construcción de máquinas, computadoras, medios de comunicación, etcétera, en perspectiva hasta el nivel molecular. La contribución de la química supramolecular en esta área es muy importante.

Un dispositivo molecular es una molécula o un ensamble de moléculas que adquiere o pierde alguna función o realiza alguna operación como resultado de la acción de un factor externo, tal como óxido-reducción, irradiación con luz, interacción con alguna sustancia; por ejemplo, protonación o desprotonación. Hay diferentes niveles de dispositivos conocidos a la fecha. El dispositivo más sencillo es un interruptor molecular. En la figura 13 se presenta un ejemplo de un interruptor basado en la óxido-reducción reversible del fragmento ferrocénico incorporado en un criptando. En estado reducido el ferroceno es neutro y el receptor puede complejar cationes metálicos, pero en estado oxidado el ferroceno tiene una carga positiva que no permite la complejación por repulsión electrostática.

Un nivel más sofisticado lo presentan los elementos lógicos, cuyo funcionamiento simboliza el cumplimento de alguna operación; por ejemplo, “SI”, “NO”, “Y”, “O”, etcétera. La figura 14 muestra un elemento lógico del tipo “Y” que contiene un fragmento fluorogénico de pireno unido a un éter corona y a un grupo amino. Los pares electrónicos no compartidos de estos sustituyentes apagan la fluorescencia del pireno. La protonación del grupo amino elimina su efecto apagador, pero la molécula protonada todavía no fluoresce porque hay otro apagador-éter corona. La inclusión de un catión metálico elimina el efecto apagador del macrociclo, pero el complejo metálico tampoco fluoresce porque hay otro apagador del grupo amino. Solamente cuando se presentan un protón y un catión metálico el efecto apagador se elimina por completo y aparece la fluorescencia.

Los dispositivos de mayor complejidad son ensambles moleculares que realizan un movimiento mecánico inducido por algún factor externo. Un tipo de dispositivos de esta clase se llama lanzadera molecular, un ejemplo del cual se presenta en la figura 14. El dispositivo consiste de un ciclofano catiónico a través del cual pasa una molécula lineal compuesta de dos “estaciones”, fragmentos de bencidina y de 4,4’-dihidroxibifenilo, separados por una cadena polioxoetilénica. Las terminaciones de la molécula lineal tienen grupos voluminosos de tri(isopropil)silano, los cuales bloquean la molécula y no permiten su salida del anillo del macrociclo. Esta estructura presenta un ejemplo de moléculas concatenadas conocidas como rotaxanos. Ambos fragmentos aromáticos son donadores de electrones π capaces de una interacción π-π con el macrociclo electroaceptor catiónico. La bencidina es un donador más fuerte que la 4,4’-dihidroxibifenilo, y por esto el ciclofano ocupa la estación bencidínica; sin embargo, la oxidación de bencidina lo transforma en un grupo catiónico y así desplaza el macrociclo también catiónico a la otra estación de 4,4’-dihidroxibifenilo. El proceso de oxidación es reversible y la reducción de la bencidina oxidada permite el regreso del macrociclo a la estación inicial. La última ilustración en la figura 14 (sobre estas líneas) es un ejemplo de una máquina molecular basada en el otro tipo de moléculas concatenadas llamadas catenanos: dos anillos, que pasan uno por otro sin cualquier unión química entre ellos. El principio general del funcionamiento de este dispositivo se parece al anterior. Uno de los anillos es un ciclofano electroaceptor catiónico y el otro tiene dos diferentes fragmentos electrodonadores, uno de los cuales, tetratiafulvaleno, es electroactivo. Así, los procesos de oxidación/reducción consecutivos inducen la rotación de un anillo respecto del otro, que en principio puede convertirse en un trabajo mecánico.


Conclusiones y perspectivas


La química supramolecular no es únicamente un campo de estudio, sino un enfoque general a la disciplina entera de la química. Su mérito principal es la introducción, en la química clásica, de los conceptos de organización y funcionamiento de los sistemas biológicos y el uso amplio de las interacciones no-covalentes para mejorar la selectividad y la eficiencia de diferentes procesos químicos, el diseño de ensambles moleculares funcionales y el control del empaquetamiento de los cristales. Además, su desarrollo estimuló la comprensión teórica profunda de la naturaleza de las interacciones intermoleculares.

Las perspectivas del desarrollo futuro de la química supramolecular incluyen, entre otros aspectos, la extensión de sus métodos y principios a diferentes áreas de la química moderna. Se espera un gran impacto por su fusión con la ciencia de materiales, en particular en el establecimiento de la nanoquímica supramolecular. En el área de polímeros hay perspectivas en creación de receptores muy eficientes y prácticos basados en dendrimeros y polímeros impresos. También atrae mucho la atención la creación de sistemas de autorreplicación, basados en el reconocimiento molecular entre sustratos y productos de una reacción química, indispensables para el progreso en los estudios sobre el origen de la vida. Finalmente, aprendiendo de la naturaleza, los químicos ya están a punto de desarrollar receptores sintéticos capaces de reconocimiento de moléculas biológicas, proteínas y ácidos nucleicos entre otros, generando nuevos enfoques al diseño de fármacos.

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13 de octubre de 2009

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